两个死亡病人让我想不通，为什么病毒那么厉害？ 为什么上了呼吸机，氧分压还是上不去？ 现在想到，是不是细胞因子风暴？
COVID19 使细胞因子风暴（简称风暴）突然时髦起来。是否呼吸道病毒感染，严重和致命的病例都是风暴所致？ 如何预防？ 如何治疗？有没有咋咋呼呼的灵丹妙药？
细胞因子风暴不是新名词。1993年首次出现，见于一篇关于 移植体抗宿主病（graft-versus-host disease）的文章。以后又与感染联系上。巨细胞病毒（cytomegalovirus 2000）、EB病毒相关的吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症（Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis 2002）、A组肺炎球菌（2003）、流感病毒（2003）、天花病毒（2004）、SARS (2005) 和 H5N1 (2005)。
风暴相对是新概念。 但是炎症并不是新概念。几十年前当医学生就知道炎症。 表现是红肿热痛，全身发烧。 组织学是毛细血管扩张，白细胞向感染，损伤处移动。杀死入侵者。风暴则是从分子水平描述炎症而已。
什么是细胞因子风暴？
细胞因子正反馈，指数级释放，导致严重甚至致命的炎症。
细胞因子分5大类：
表 1：细胞因子
| 种类 | 功能 | 其它 |
| 干扰素（Interferons IFN） | 调节免疫，激活抗病毒性能，抗增生。 | 治疗乙肝、甲肝、若干白细胞和淋巴瘤、多发性硬化。 |
| 白细胞介素（Interleukins IL） | 白细胞生长、分化， 众多因子促使炎症。 | 种类、功能繁多。消炎，导致炎症。由白细胞产生，也由其它细胞产生。IL-1α 和IL-1β 促使炎症，调节机体对感染的反应，包括急性肺脏免疫病变。增强IgM 抗体反应，召集CD4+ T 细胞。 |
| 趋化因子（Chemokines） | 控制趋化性能，汇聚白细胞，促使炎症。 | 召集中性粒细胞、单核细胞、巨细胞和淋巴细胞。 |
| 集落刺激因子(Colony-stimulating factors CSF) | 刺激造血干细胞增殖和分化。 | |
| 肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor TNF） | 激活细胞毒淋巴细胞，导致炎症。 | TNF过度产生导致慢性炎症，自身免疫。TNF抑制剂治疗炎性肠病、银屑病和类风关。用之前检查病人是否有结核。TNF抑制剂使免疫功能低下，可能导致结核复发。 |
TNF, IL-1β 、趋化细胞因子 IL-8 和MCP-1，在感染最初几分钟几小时就出现。 以后IL-6 持续上升。抗炎因子IL-10 更晚出现，显示机体试图控制过度急性炎性反应。 风暴之后，IL-10 持续上升，中性粒细胞 和单核细胞下降。“免疫麻痹”，炎症减轻。 但是，如果持续免疫麻痹，病人虽然免于死于风暴，但随后死于感染本身。
细胞因子/细胞因子受体在肺部感染，严重炎症过程中之作用 
细胞因子风暴发病机理
01 单基因缺陷
仅仅一个基因缺陷，就可以使病人和风细雨变成暴风骤雨。典型代表是家族性吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症（Familialhemophagocytic lymphohistiocytosis FHLH) 。
钻孔蛋白（Perforin ）是细胞毒T 细胞（cytotoxic T-cells）和自然杀手细胞（naturalkiller cells）的关键武器。钻孔蛋白在受感染细胞，癌细胞或者其它非法细胞/无证细胞上钻孔，T细胞和杀手细胞就往细胞里灌颗粒酶（Granzyme），使这些细胞自我了断。
据《细胞因子风暴综合征》介绍：钻孔蛋白有10个相应基因。对于成人，只要有0.5个基因突变，加上运气不好，就可能导致风暴。基因突变导致钻孔蛋白失去钻孔能力。T细胞和杀手细胞，绝望而顽强和这些入侵者细胞纠缠在一起，释放大量细胞因子，引起风暴。10-15% 的人有钻孔蛋白基因突变。 
钻孔蛋白（perforin ）异常，或者转运/释放钻孔蛋白的因子异常，CD 8+ T 淋巴细胞杀敌不能， 大量分泌干扰素γ（IFNγ ），引发连锁反应。 IFNγ 是风暴最初和重要的因子，但不是唯一或者必须的因子。去掉IFNγ ，风暴也可以发生。
除了钻孔蛋白基因外，收费样受体家族(toll-like receptor family TLR) 基因突变 , 也导致风暴。这是一组位于巨细胞，树枝状细胞表面的跨膜受体，专主识别微生物。一旦识别微生物，触发免疫反应。
TLR1 一个核苷酸变异，导致TLR1功能亢进。对于革兰氏阳性菌过度反应，引发败血症、多器官功能异常、死亡。
TLR4 主要是脂多糖的受体。变异导致对内毒素过度反应。
02 自身免疫/-巨噬细胞活化综合征（Macrophage activation syndrome MAS)
巨噬细胞活化综合征(MAS)与其他风湿性疾病有关，包括系统性红斑狼疮（SLE），川崎病，脊椎关节炎和青少年皮肌炎（DM）。不知道这算细胞因子风暴，还是细胞因子雨季。
03 医源性（Iatrogenic）
治疗疾病也可以引起风暴。
嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor CAR T cells） 治疗CD19+ B细胞癌，引起风暴。过程需要巨噬细胞和 IL 6。
其它：利妥昔单抗（Rituximab B 细胞CD20抗原单克隆抗体），用于治疗慢性淋巴性白细胞，心脏移植排斥反应，自身免疫性溶血性贫血。还用于治疗EB 病毒（Epstein‐Barr virus EBV) 所引起的风暴。 但是本身可能引起风暴。
冠脉搭桥也可能导致风暴。搭桥还是不搭？
04 流感病毒感染
致病性特别强的流感病毒是英勇的人肉炸弹。可以异常调节细胞因子转录，引起风暴，与宿主同归于尽。
用1918 和 H5N1流感病毒感染猕猴，发现IL-6, IL-8, CCL2, and CCL5基因表达过度、表达时间过长。
病人本身并非完全无辜。 人体有几组病原体识别受体（Pathogen recognition receptors PRRs，识别脂多糖，病毒RNA 等)，感染时过度激活调整先天免疫反应。
猪流感病毒对人严重歧视。 猪感染猪流感病毒后，早期过度表达TNF、TNFR、CXCL10、 IFN-β、IL-12α、和IFN，引起严重异常。但是这些因子很快减少，猪很快恢复。人感染猪流感病毒，大部分病情轻微，但是个别健康年轻人病情严重。猕猴研究， 发现IL-6, TNF和 IL-1β过度、过长时间表达。
能不能根据上述发病机制，识别易感人群？我看不出有什么方法。是不是可以检查钻孔蛋白基因？首先得知道钻孔蛋白的阳性预测率，阴性预测率是多少。
症状、体征、诊断
也就是炎症、严重炎症，败血症表现。不知道有什么特殊临床表现、实验室指标、图像可以在炎症病人，区分有没有风暴。风暴可以使铁蛋白（Ferritin）大幅度升高。 但是升高到什么程度算风暴，不算一般炎症？
或者说，轻度炎症是炎症，严重炎症就是风暴？
预防和治疗
1 抗感染:
如果是细菌、病毒……感染所致，杀菌杀病毒….最根本，前提是要有杀死细菌、杀死病毒的药物。
2 骨髓移植:
对基因缺陷病人。
3 抑制风暴:
如果你知道风暴正要开始或者已经开始。
参考【2】作者，微生物学家Jennifer R Tisoncik 写道：“根据2011年的研究，抗炎治疗有过大量的尝试，包括皮质激素，阿司匹林，单克隆抗体，抗细胞因子，抗趋化因子，血浆交换，它仃。没有一个证明有效，有的还导致病情恶化。”
参考【1】作者，儿童风湿病专家Edward M. Behrens 写道：“90 年代，试验阻断TNF 和IL‐1β，并没有改善败血症结果。此后10年，热情降低。”
他们的看法，和今天国内对几个治疗COVID-19 试验药物的期待，形成反照。
皮质激素
皮质激素进入细胞，与细胞内激素受体结合。结合体进入细胞核，通过促进或抑制有关基因转录。
- 抑制ILα、 ILβ 产生。
- 抑制几乎所有炎性细胞因子。
- 促使抗炎因子产生，如IL-10、α2巨球蛋白、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂等等。
- 皮质激素不仅抑制转录。细胞核外，还抑制炎性因子分泌，分解炎性因子mRNA。
其它药物往往是阻断炎症、风暴一个环节。皮质激素则具有全方位抗炎抗风暴作用。而细胞因子风暴，本身就是全面出击。
其他可治疗细胞因子风暴的药物
- 环磷酰胺（Cyclophosphamide ） 化疗药物，也有免疫抑制作用。
- 利妥昔单抗（Rituximab ），治疗EB 病毒（Epstein‐Barr virus EBV)所引起的风暴。Rituximab不能直接抑制风暴，而是消灭EBV赖以生存的B 淋巴细胞。
- 抗胸腺细胞球蛋白（Antithymocyte globulin） 消灭CD 4 T 淋巴细胞。可用于预防慢性移植体抗宿主疾病（非FDA批准）。
- 阿仑单抗（Alemtuzumab ）消灭带CD52 标准的细胞，包括所有淋巴细胞，以及单核细胞和星状细胞。具有强大的免疫抑制剂功能，增加感染危险。
- Anakinra , IL‐1 受体阻断剂。
- 托珠单抗（Tocilizumab IL-6） 受体阻断剂
- 干扰素抑制剂。
- 羟氯喹（Hydroxychloroquine）和氯喹（Chloroquine）。抑制中性粒细胞、嗜酸细胞向炎症部位聚集，抑制依靠补体的抗原抗体反应。现在寄予很大希望。
- 甘草酸： 根据WHO 和美国药学会天然药物实用指南（The American pharmaceutical association practical guide to natural medicines），甘草酸可能通过抑制11-β-羟类固醇脱氢酶活性。从而影响皮质醇向可的松的转化。用于治疗肾上腺功能低下。（无法查到原文）
- 血浆治疗。病人血浆有没有用？ 如果真的产生足够的抗体，大概有用。 但是要在感染之初使用。到后来风暴已经发生，大概没有什么用，说不定因为抗原抗体反应，反而加重风暴。 但是感染之初，症状往往轻，不知道病人会自己恢复，还是会发展为风暴。因此不知道该不该用。如果能够预测，早期用于会发生风暴的病人，也许可以避免这些病人病情加重、死亡。 可惜，现在没有什么方法，可以在病人一到医院，就能预测他/她是否会发生风暴。
- JAMA 最近一篇文章【6】，静脉注射干扰素β-1a （Interferon β-1a），对于严重急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome ARDS），上了呼吸机的病人，与安慰剂没有差别。ARDS 可以看作不同病因导致肺部严重炎症、风暴。干扰素β-1a增加细胞外抗炎分子腺苷（Adenosin）浓度。
上述非皮质激素药物，不少国内在实验。期望很大，最初报道，似乎效果都很好。但是没有一个经过大型临床随机双盲试验，治疗严重病毒性肺炎。更没有一个是严重病毒性肺炎的常用药物。我认为这些药物，没有一个能取代皮质激素。原因很简单。皮质激素是全面抑制风暴，而上述药物只是阻断一两个环节。阻断一两个因子，风暴完全可以绕过这些环节。
长期使用皮质激素，有太多副作用。所以需要长期使用激素的疾病，如类风关，红斑狼疮，往往要用其它药物代替。 只是在开始治疗时，使用皮质激素过度，同时服用其它药物。其它药物发挥效果后，停止皮质激素。但是急性疾病如病毒/细胞因子风暴，不考虑长期使用的副作用。
假设细胞因子风暴是严重病毒性肺炎、败血症的发病机制，上述药物有抗风暴的作用。谨慎选择上临床试验是可行的。 但是决定上临床试验以前，要仔细搜索文献，研究支持和反对临床试验的证据。不要只找有利证据，不要夸大有利证据，更不要想当然。微信上有几个人几十个人，说吃了他/她的药，病就好了。这不是证据。要读懂文献，要懂有关的基础和临床理论。临床试验，要严格随机双盲。双盲是病人不知道服的是试验药物还是安慰剂，治疗病人的医生也不知道。此外，对照组可以是安慰剂，皮质激素作对照可能更好。
钟南山谈到氯喹的研究时说：“因为这是威胁生命疾病，没有人能够使用安慰剂对照组。” 这种思路，是还没有经过临床试验，就假设这些药物有效，就应该马上用于治疗病人。 照这种思路作“实验”，无法知道实验的药物究竟有没有效。浪费钱财甚至生命。安慰剂组并不是不治疗，只是用现有的治疗，不用实验药物而已。
不要病急乱投医，病急大跃进。
参考
【1 】Review: Cytokine Storm Syndrome: Looking Toward the Precision Medicine EraEdward M. Behrens Gary A. Koretzky https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/art.40071 【2 】 Into the Eye of the Cytokine Storm. Jennifer R. Tisoncik,a Marcus J. Korth,a et al.