今年的诺贝尔生理/医学奖, 是奖给搞肿瘤研究的。肿瘤科血液科是我讨厌的专科。姑妄言之，专家们补充纠正。
癌症传统治疗是手术、激素治疗、放疗和化疗。癌症治疗，不少得了诺贝尔奖。1966年，加拿大/美国医生Charles Brenton Huggins因为激素治疗前列腺癌，得诺贝尔奖。1988 年，美国生化学家/药理学家Gertrude Belle Elion 、美国医生George Herbert Hitchings 和苏格兰医生/药理学家Sir James Whyte Black， 因为化疗得奖。1990 年， 美国医生Edward Donnall “Don” Thomas 和美国整形外科医生Joseph Edward 因为骨髓移植治疗白血病得奖。
通过激活机体免疫系统，刺激淋巴细胞而治疗癌症，研究开始与90年代。现在得奖。
图1: 来自Uptodate
这是T淋巴细胞杀死肿瘤细胞的过程。首先是抗原传递细胞（antigen-presenting cells APC）给T细胞提供肿瘤抗原。告诉T细胞，只要有这个抗原，格杀勿论。除了提供敌人的信息特征(抗原），还要刺激T 细胞， 让T 细胞亢奋、冲动、好战。APC 的 CD80/CD86 与T细胞的CD28 结合，激活T细胞。激活的T细胞，和癌症细胞连接，释放炎性物质 （ IL-12, IFNg ……)，杀死肿瘤细胞。
图2: 来自Uptodate
但是T 细胞表明除了有抗原受体，有接受激动剂的蛋白质外，还有抑制性蛋白质（刹车）。其中一个是CTLA4 (细胞毒T淋巴细胞相关蛋白质 4 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein4)。CTLA4 抢占CD28的位置，使CD80/CD86 不能与CD 28 结合，从而使T细胞不能激活。
图3: 来自Uptodate
另一个抑制蛋白质（刹车 或者检查点 Checkpoint）是PD-1（程序性细胞死亡蛋白 1 Programmed cell death protein 1）PD 1 和肿瘤细胞表面的PD配体（ligand) 结合，即使T细胞已经被激活，也不能靠近肿瘤细胞，或其它细胞。因此不能杀死肿瘤细胞。
图4: 来自Uptodate
T细胞还有不少激活蛋白质和抑制蛋白质（刹车）。左边是绿色的激活蛋白，右边是红色的抑制蛋白。
为什么T 细胞，以及免疫系统，有这么多激活和抑制机制？为了保持免疫平衡。免疫太弱，感染，肿瘤…… 发生。免疫太强，导致自身免疫。乱杀自己的细胞组织，类风关，系统性红斑狼疮…..。自身免疫性疾病太多了。
可以说人体每个系统、器官和细胞都有这种复杂的激活抑制、反馈系统。随时随地在那里自我调节，保持整个人体微妙的平衡。 免疫系统的激活抑制机制似乎最多，也许是研究更多。
图5：今年诺贝尔奖得主：美国科学家James P. Allison (詹姆斯·艾利森)和日本科学家Tasuku Honjo (本庶佑)。图来自网络。
James P. Allison 研究 CTLA 4。他从90年代开始，一直研究CTLA 4。几个科学家都发现CTLA4 抑制T细胞的作用。其它研究小组，研究如何利用这个发现，治疗自身免疫性疾病。但是Allison另辟方向，研究如何利用这个机制治疗癌症。他首先开发CTLA 4 的抗体。1994年，把CTLA 4 抗体注入老鼠，老鼠的癌症被杀死。这只是实验室动物实验。当时制药公司不感兴趣，但是他一直研究，2010年临床试验显示对黑色素癌，效果惊人。几个病人癌症几乎完全消失。
日本科学家Tasuku Honjo (本庶佑)则研究 PD -1，比Allison还早几年。过程差不多。首先是发现PD1 的抑制作用。然后是动物实验，使用抗体抑制PD1 来治疗癌症。2012 年，临床试验显示PD1抗体对几种癌症都有疗效。
CTLA 4 现在在美国批准使用的药物有Ipilimumab，主要用于治疗结肠癌，黑色素癌，肾癌和肺小细胞癌。
PD 1 相应的药物更多：Pembrolizumab 及Nivolumab 抑制 PD-1, Atezolizumab、Avelumab 和Durvalumab 抑制PD- L1 配体。举其中一个药物Nivolumab 为例，可以治疗结肠癌、头颈部癌症、肝癌、霍杰金淋巴瘤、黑色素癌、肾癌、肺小细胞癌和尿路上皮癌。
PD 1类药物效果更好，治疗的癌症种类更多。PD 1和CTLA 4 类药物联合使用，效果可能更好。
这些药物都是单克隆抗体，凡是以mab 结尾的，都是单克隆抗体。针对蛋白质的药物，可以根据蛋白质的立体结构，设计化工产品。有时候得海筛成千上万个结构。还不一定成功。单克隆抗体相对简单，但是制造成本也贵。
群友 1：使用单克隆后，肿瘤复发率高吗？ 清医：没有仔细研究。应该比传统的治疗复发率低，效果好。不然还得什么诺贝尔奖？
这些药物，优点是比传统治疗效果好。缺点是昂贵，纽约时报说，一年要花10万美元。 根据 Uptodate, Ipilimumab 一次用药是$900 左右，共4次，不算贵。Pembrolizumab， 每3周注射一次，可以治疗2年。每次200 mg, 每100 mg 价钱是$1394，一年花费将近 5万美元。此外，不良反应多而且严重。主要是免疫过强引起的不良反应。
诺贝尔奖委员会说： 100多年来，科学家一直试图让免疫系统参与抗击癌症的斗争。 但是在两位获奖者的开创性发现之前，临床进展缓慢。现在，检查点治疗已经革新了癌症治疗方法，从根本上改变了我们应该如何治疗癌症的观念。
Uptodate 有一篇文章，Principles of cancer immunotherapy，谈癌症的免疫治疗。最后更新是今年二月份。似乎没有特别强调这两类药物的重要性。Uptodate 的作者基本上都是临床医生，对于科研成果，意义，不是那么敏感。参考文献中，关于CTLA 4 的文章，有Allison的名字，最后一名作者。一看就知道是大老板, 手下有干活的。而关于PD1的参考文献，没有Tasuku Honjo 的名字。研究PD1 的，不止Tasuku Honjo 一个人。但他是至今唯一成功的人。
回头看，他们为什么得奖。首先是他们聪明，课题选对了。而且执着，多年来，盯着一个目标研究。也是运气好。这么多抑制激活机制，都有人研究。只有他们成功了，药物上市了。
群友 2：据最新资讯，国内PD—1排队待审的有近百家………… 清医：一窝蜂。
参考：
1：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018 https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/summary/
2： Uptodate Principles of cancer immunotherapy
3: 2018 Nobel Prize in Medicine Awarded to 2 Cancer Immunotherapy Researchers. https://www.nytimes.com/2018/10/01/health/nobel-prize-medicine.html