Xigris 被FDA批准后,Eli Lilly 发动了一场浩大的推销战。[8]
Xigris 最初的市场销售,没有预期的高。 2002 年,Eli Lilly 雇佣公关公司 Belsito, 制定并且实施三个阶段, 多管齐下的推销战役。
1. 针对医生和医疗界媒体进行推销。
2. Xigris 价格昂贵。Eli Lilly 散布言论说: 医院对Xigris 实行配给制,系统性地强迫医生们决定, 谁应该生存,谁应该死亡。 Eli Lilly 出资一百八十万,资助一批医生、生物伦理学家, 成立了一个 重症治疗的价值,伦理及配给制专职小组 (Values, Ethics, and Rationing in Critical Care (VERICC) Task Force), 专门关注 ICU 配给制问题。
3. 发起败血症生存运动( Surviving Sepsis Campaign) 。理论上说,运动的目的是要唤起对严重败血症的注意,创造势头,制定治疗败血症的指导方案(Guideline)。 真正的目的, 是要把 Xigris 写进指导方案。
2002 年十月, 在重危医学欧洲学会(European Society of Intensive Care Medicine ESICM)的会议上,介绍败血症生存运动。 2003年六月,全球重危医学及传染病专家开会,写出败血症生存运动治疗严重败血症及败血症休克的指导方案(Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock)。指导[9]与2004年发表。 指导推荐:对于APACH II 大于25 的败血症病人,败血症引起多个器官衰竭,败血症休克,败血症引起的急性呼吸重危综合症(Acute Respiratory Distress Syndrome ARDS), 使用Xigris。 推荐的依据是PROWESS。
两次会议,Eli Lilly 提供了90%的资金。许多参与者与Eli Lilly 有经济及其他联系。
医生,至少是负责任的医生,常常根据指导(Guideline)用药。一个药物被列入指导,特别是大的医学协会如 American Heart Association 等等发表的指导, 销售量会大幅度增加。
仅仅写入指导还不够。 Eli Lilly 进一步投入资金,资金上不封顶,推行败血症生存运动。目的是要根据上述指导方案的推荐,把Xigris 写进衡量医疗质量的标准串(Bundle)。标准串就是一系列指标,糖尿病有糖尿病的Bundle, 心衰有心衰的Bundle。医院遵照标准串推荐的指标越多,质量就算是越高。 医院为了通过验收,也是为了提高质量,防止事故误差,往往是无条件地贯彻执行这些 Bundle。 一个药物被写进了Bundle, 就带有强制性的意味。 比起写进指导,更能提高销售。Bundle 有没有用,首先取决于Bundle本身的质量。 大部分Bundle 对于提高医疗质量,还是很有帮助的。 但是,往 Bundle 里塞私货, 有谋求不义之财的嫌疑。
Bundle 需要有权威机构的认同,例如 the Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations (JCACHO)。JCACHO 是给美国医院评分的机构。JCACHO要求的Bundle, 医院不敢不执行。Eli Lilly 竭力寻求与JCACHO等医疗机构的合作,以促进他们的Bundle。
不仅是寻求医疗机构的合作, Eli Lilly 也游说州政府,采用这些 Bundle。
Eli Lilly 还资助了一本杂志: Advances in Sepsis, 通过这本杂志宣扬败血症生存运动。不过,类似的杂志多如牛毛,有多大用处很难说。
国际上,Eli Lilly也有相似的推销活动。
Xigris 的年销售额: 2002年 1亿,2003年 1亿6千万,2004年2亿1百万,2005年 2亿1千4百万。败血症生存运动治疗严重败血症及败血症休克的指导方案发表于2004年三月。
2004年前后,我也被 Eli Lilly 轰炸了一番。败血症、生命的价值、Xigris ……, 药物公司的推销人员讲,医院也讲。几次报告听下来,好像是大梦初醒。想起了文革时代,毛主席每隔几天,就发一篇最新指示。学了最新指示,我才发现,自己以前一直在犯糊涂,总是跟不上飞奔的时代步伐。
败血症是常见疾病,天天都在和败血症打交道,不管是在一般病房,还是在重危病房 (ICU)。 不觉得败血症和其他疾病相比,有什么特殊的地方。听这一讲,感觉到似乎要把对败血症的认识,提高到一个新的高度,提高到人道、伦理的高度。
我自己不喜欢用大炮打蚊子。 如果必要,也不会避免用昂贵的药物。 不认为其他医生在搞什么配给制。 医院有药剂师(Pharmacist),昂贵的药物他们要先审批。医生开这些昂贵的药,得先说明理由。大部分时候,医生开什么药,他们都照批不误。偶尔他们有不同意的时候,觉得他们的否决都有道理。对于药物,医生的知识远远不如药剂师。
推销人员说起 Xigris,好像在谈一个创造奇迹的药物。把死亡率从30.8% 降到 24.7%,确实了不起,但仍然有1/4的病人会死亡。此外,这只是一个实验的结果。再作一个同样的实验,也许结果没有这么好。
当年青霉素一出来,成千上万的人起死回生。 那样的好日子或者坏日子,再也没有了。 败血症或其他疾病,一旦到了多个器官衰竭的阶段,什么药物也救不了。
如前所述,Xigris的治病机理是:1. 抗血液凝结,这是主要的机理。 2. 抗炎症。我总感到疑惑,为什么抗凝抗炎,会有这么神奇的效果?
抗血液凝结的药物早就存在。肝素(Heparin) 及类似结构的药物如 Lovenox 等等。这类药物可能也有抗炎症作用。肝素类药物从来就没有普遍地用于治疗严重败血症。 偶尔用于弥漫性血管内凝血(Disseminated Intravascular Coagulation DIC),也是战战兢兢。 到现在为止,还没有足够的临床试验,证明肝素可以降低严重败血症的死亡率。
比较肝素和Xigris: 两者都是抗凝药物。肝素激活抗凝血酶因子III, 后者灭活包括凝血酶在内的4-5种血液凝固因子(activated coagulation factors Xa and IXa、XIa、 XIIa)。 Xigris(激活蛋白质C) 灭活两个激活的凝血因子,此外灭活或防止激活两个抑制血凝块溶解的因子,从而促使血凝块溶解。 在我看来,肝素的作用比Xigris 更强。肝素滴注7天,费用$100-1000 左右。
既然抗凝药肝素,不能降低严重败血症病人的死亡率。抗凝药 Xigris 又怎么可能?
同样,抗炎症的药物已经存在多年,品种繁多,阿司匹林、布洛芬……。 更重要的抗炎药物是皮质激素,已经用了不知多少年。至今为止,临床实验只是证明皮质激素对于严重的败血症休克,可能有益,特别是八小时内使用[11]。对稍轻一些的败血症休克,没有证据证明有效。此外,皮质激素剂量太大,抑制机体的自我防御能力。对治疗败血症休克,有害无益。
从抗炎的角度看,皮质激素从多个环节抗炎,而Xigris 可能只有一两个环节抗炎。皮质激素的抗炎强度远远超过Xigris。
如果说通过抗炎症,可以降低败血症死亡率,皮质激素远远优于Xigris。 首先,皮质激素至少和Xigris 一样有效,很可能更有效。 其次,没有出血的副作用。 第三,远远比Xigris 便宜。 用Hydrocortisone (氢化可的松)100毫克口服,每天三次,共七天,价钱是 $100 左右(没有查到注射剂价钱)。
我总是感到奇怪,既然说Xigris 的作用机理是抗凝抗炎,为什么不用现有的抗凝抗炎药物作对照? 04年 Xigris 正热门的时候,查了一下,没有找到这方面的临床实验。现在也没有查到。 同理,现有的便宜的抗凝抗炎药物不用、 不研究,为什么要去研究、使用昂贵上百上千倍的药物?
2008年修改后的败血症生存运动治疗严重败血症及败血症休克的指导方案 [10] 推荐:
肝素只是用于预防深部静脉血栓形成。
皮质激素只用于败血症休克,只是在静脉输液和使用升压药以后,血压反应仍然不好时用。
Xigris用于严重败血症,死亡危险高的病人。反对用于儿童(根据RESOLVE 结果)。 反对用于APACH II 低于20的病人(根据ADDRESS 结果)。
在美国,我所工作过的医院,使用Xigris都比较保守。一般是年轻的重病人,反复斟酌后才用。原因大概是: 1. 医生对这个药物并没有多大的信心,死马当活马医。2. 医院的经济利益,特别是以Diagnosis-related group (DRG)方式收费的医院。用的药物越昂贵,医院就赚钱越少,甚至赔钱。 3. 保险公司,不言而喻。
到了加拿大的一个医院,发现 Xigris 的使用似乎是常规。ICU早晨的讨论内容之一,就是败血症病人有没有应用Xigris 的指标。 指标基本上根据PROWESS 的选择标准,符合指标就上 Xigris。
截至2010年七月,美国医疗费用支出每年$2.6 trillion。在过去30年,美国医疗费用的增长,每年超过GDP 增长 2.1%。 2010年,世界第五大经济体法国的GDP是$2.58 trillion。[12]
据Associated Press 报道: Medicare 每年花费超过 $500 billion,其中20-30% 浪费在无用或者基本无用的治疗上面。[13]
可以说, 西方的医疗保险制度,是 Xigris “崛起”的基础。
类似 Xigris,在市场上红火/闷火一阵,又退出市场的药品不少:Avandia、Vioxx、Mylotarg……。 从上个世纪50 年代到现在,有52 个药物撤出市场。
怎么办?
进口一百万中医老头, 外加一百万摸脉的小枕头。
2012年1月
参考文献
8: Peter Q. Eichacker, M.D et al, Surviving Sepsis — Practice Guidelines, Marketing Campaigns, and Eli Lilly N Engl J Med ,2006, 355;16, 1640-1642
9. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004;32:858-73.
10. R. Phillip Dellinger et al: Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Med (2008) 34:17–60
11. Peter C. Minneci, MD; et al: Meta-Analysis: The Effect of Steroids on Survival and Shock during Sepsis Depends on the Dose. Ann Intern Med. 2004;141:47-56.
12. Ezekiel J. Emanuel, MD, PhD. Where Are the Health Care Cost Savings? JAMA 2012;307(1):39-40.
13. https://www.nytimes.com/aponline/2012/01/02/us/politics/AP-US-Aging-America-Medicare-Baby-Boomers.html