2011 年十月25日，制药公司 Eli Lilly 宣布将Xigris撤出市场。听到这个消息，并不意外，只是感到退出的早了一点。
一个疗程（96 小时）的Xigris, 花费一万美元左右。在争议声中挣扎了近十年，为公司赚了上十亿美元后，Xigris终于结束了它的使命。
Xigris 曾经是严重败血症（Sever Sepsis) 的专治药物。说专治药物，不是指Xigris 对败血症有什么特效，而是说这个药物除了败血症外，没有其他临床用途。
败血症（Sepsis)是感染引起的全身性炎症反应，包括血管扩张、白细胞增高、毛细血管通透性增加等等。
严重败血症（Sever Sepsis)是指败血症加上至少一个器官衰竭的征象，例如少尿无尿、精神意识状态突然下降、呼吸困难，水肿等等。
败血症死亡率高，但是呈下降趋势。80 年代初是28%左右，90年代末是18% 左右。[1]¬¬
Xigris [Drotrecogin alfa (activated)] 是将重组基因插入培养的哺乳动物细胞，所产生的人体激活蛋白质C（human activated protein C), 其治疗败血症的机理主要是:
1. 抗血液凝结。人体蛋白质C （Protein C) 在肝脏产生，在血液凝结过程中激活，反过来抑制凝血过程，并促使已经形成的血凝块溶解。
2. 抗炎症。人体激活蛋白质C可能抑制炎性介质的释放，抑制白细胞（中性粒细胞）沿着血管壁滚动。此外，血液凝结过程也产生炎症反应。通过抑制血凝，也抑制炎症。
败血症是复杂的病理过程，血液凝结只是其中一个病理变化。 在我看来，至少在败血症早期，不是最主要的病理变化，不是导致病人死亡的主要原因。至于炎症，既是感染引起的反应，也是机体对抗感染的机制。抗炎要抗到什么程度，既消除炎症带来的危害，又不至于使机体本身缺乏抵抗力？ 有什么指标判断抗炎的程度？可能永远找不到答案。
Xigris被FDA批准前后，有几个比较大型的临床实验。 这些实验都由 Eli Lilly资助，在多个国家地区医院进行。
一 PROWESS (The Recombinant Activated Human Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis study) [2]
实验病人总数 1690人。病情严重程度，APOCH II 分数高于25（分数越高越严重）。随机分组，双盲实验。安慰组（生理盐水）840人， Xigris组 850人。Xigris 静脉滴注, 每小时每公斤体重24微克, 滴注96小时。除了生理盐水和Xigris 不同外，其余治疗，如抗菌素、升压药物、液体的使用，由治疗的医生决定。
由于结果阳性，实验提早结束。
结果：
28天死亡率：Xigris组 24.7%，对照组 30.8% (P=0.005)。
严重出血：Xigris组 3.5%，对照组 2.0% (P=0.006)。
其中颅内出血：Xigris组 0.2%，对照组 0.1%。
结果表明，Xigris使败血症病人死亡率，降低6.1%，增加严重出血机会。
PROWESS结果发表于2001年3月。根据这个实验结果，同年11月，FDA批准Xigris用于败血症的治疗。批准过程中争议很大。半数咨询委员会（Advisory Panel)成员，要求进一步实验，确定疗效后再批准。 FDA限制Xigris只能用APACH II 大于25，特别是死亡危险性高的病人。 FDA还要求Eli Lilly 研究Xigris 对于严重败血症，以及低危病人的效果。[3] [8]
二 RESOLVE （the REsearching severe Sepsis and Organ dysfunction in children: a gLobal perspective）[4]
RESOLVE以儿科病人为研究对象。477个儿科病人，败血症引起心血管和呼吸系统衰竭。对照237人，Xigris组240人。
结果：
28 天死亡率：Xigris组17.2%，对照组17.5% (P=0.93)。
严重出血：Xigris组 6.7%，对照组 6.8% (P=0.097)。
其中颅内出血：Xigris组 4.6%，对照组 2.1%(P=0.13)。
结果表明，Xigris 不能降低儿科败血症病人死亡率。
实验从2002年11月开始登记病人。2005年2月，中期资料分析，最终结果不可能证实Xigris有效，停止登记病人。文章发表于2007年3月。
三 ADDRESS （the Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis） [5]
ADDRESS 研究的病人，病情稍轻。APACHE II 低于25， 或者只有一个器官功能低下。
2613 个病人，对照 1297个病人，Xigris 组 1316个病人。
结果：
28 天死亡率：Xigris组18.5%，对照组17.0% (P=0.34)。
严重出血：滴注药物时：Xigris组 2.4%，对照组 1.2% (P=0.02)。
28天期间：Xigris组 3.9 %，对照组 2.2% (P=0.01)。
结论，Xigris 不应该用于病情稍轻（APACHE II score <25）或只有一个器官功能不全的败血症病人。
原计划登记11,000个病人，登记了2600 个病人后，停止登记。同RESOLVE 一样，分析表明，即使进一步实验，要证明Xigris降低28天死亡率的可能性太小。
四 ENHANCE （The Extended Evaluation of Recombinant Human Activated Protein C trial [6]
Dr. Bernard 也是PROWESS实验的主要负责人。2375个病人，选择标准和PROWESS 一样，但是半数病人的APACHE II 分数 小于25。 所有病人都给予Xigris， 结果与PROWESS比较。
结果：
28 天死亡率：ENHANCE 25.3%，PROWESS 24.7%。
严重出血：ENHANCE 6.5%，PROWESS 3.5% 。
其中颅内出血：ENHANCE 0.5%，PROWESS 0.2%。
此外，败血症引起器官功能不全后，24小时内用 Xigris, 死亡率是22.9%。超过24小时再用药，死亡率27.4% （p=0.01).
与PROWESS比较，疗效一样，出血率更高。
研究者认为，ENHANCE 提供了进一步的证据, 支持PROWESS的观察结果，即Xigris 利大于弊。而且早期应用，效果更好。
虽然有ENHANCE的结论，对Xigris的质疑并没有平息。
欧洲的FDA，European Medicines Agency (EMA)，同样是根据PROWESS的结果，于 2002 年批准了Xigris。 2007 年，EMA 注意到， 后来的实验无法重复PROWESS 的结果。 EMA 要求Eli Lilly 再做一个临床试验, 比较Xigris 和安慰剂对败血症休克(Septic Shock) 的疗效及副作用。实验取名为 PROWESS SHOCK。[3]
结果：
1680个病人，Xigris 组851人，对照组845人。
28 天死亡率： Xigris 26.4%, 对照 24.2%， p=0.31 。
Eli Lilly 将结果上报FDA，并宣布自愿将Xigris 撤出市场[7]。
事后诸葛亮，当初Eli Lilly 选择Xigris 就是一个错误。至少从理论上讲，Xigris 没有多大前途。不过，理论不可能100% 正确，临床实验结果打破理论眼镜的事经常发生。 每一个新药开发，都是一场大赌博。只有几个大公司才有本钱下赌，才输得起。
也许Xigris 太昂贵，也许对Xigris 信心不足，Eli Lilly 在推销 Xigris 上所投入的精力、钱财，推销的方式，虽然不是绝无仅有，也是很少见的。
待续
参考文献
1. Martin, GS, Mannino, DM, Eaton, S, Moss, M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl Med 2003; 348:1546-1554
2. Gordon R. Bernard M.D. et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein c for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344:699-709
3. Mike Mitka. JAMA, 2011; 306(22) 2439- 2440
4.Simon Nadel FRCPa, Brahm Goldstein MDb etal, the Lancet. 2007 Mar 10;369(9564):836-43
5. the Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) Trial N Engl J Med 2005 Sep 29;353(13):1332-41.
6. Jean-Louis Vincent, MD, PhD, FCCM; Gordon R. Bernard et al. Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial ENHANCE: Further evidence for survival and safety and implications for early treatment. Crit Care Med 2005 Oct;33(10):2266-2277
7. https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm277114.htm
8: Peter Q. Eichacker, M.D et al, Surviving Sepsis — Practice Guidelines, Marketing Campaigns, and Eli Lilly N Engl J Med ，2006， 355;16， 1640-1642