自从人类诞生以来，疟疾就如幽灵般地缠上了人类。虽然人类认识疟疾不过是短短的一百多年，但是人类与疟疾的战争却早在数万年前就开始了。当然人类最初的武器不是抗疟药物，疫苗或者蚊帐，而是自身的遗传变异，产生抗疟基因，使人类能够逃脱疟疾的杀戮而生存下来。人类如何改变自己的基因来抗疟呢？因为红血球是疟原虫赖以生存的关健，所以改变红血球的结构，使之不利于疟原虫的寄生繁殖就是当时人类抗疟的主要手段。当然这并不是人类的主动行为，人类至今也没有改变自己红血球的法力，只是自然选择的法则的体现。不具有抗疟基因的个体都死了，具有抗疟基因的个体就活了下来并把这个基因传给后代。
控制红血球的基因有很多，所以改变红血球的手段也有多种。首先让我们来认识一下红血球，也就是红细胞。成人体内都有5-6升的血液，由血浆和血细胞组成的。血浆占55%，血细胞占45%。血细胞包括红血球，白血球和血小板，其中红血球最多，赋予血液以红色。红血球占血细胞总数的99%，白血球加上血小板还不到1%，可见红血球的重要。
1658年，荷兰人斯瓦默丹首次在显微镜下观察到了红血球。1840年，德国生物化学家洪菲尔德（Friedrich Ludwig Hunefeld）发现了红血球里的血红蛋白。血红蛋白占红血球的90%，是红血球内运输氧的特殊蛋白质。每个血红蛋白分子由一个珠蛋白和四个血红素组成。
珠蛋白是由两对不同的肽链（α链和β链）组成四聚体，或四个亚基，每一个亚基连结着一个血红素。血红素是个中心含亚铁原子的卟啉化合物，称辅基。能结合肺里的氧气运输到机体的每个组织中。血红蛋白具有的特殊双凹面形结构能够帮其变形，帮助它们挤进较小的血管把氧分子送到最边远的组织。当血红素“卸”下氧气后，又“装”上组织中产生的二氧化碳废气回流到肺部排出体外。
嚯！听起来够复杂的，其实这还是很简略的描述，因为人体实在是太复杂了！老芦花这么多笔墨来叙述血红蛋白，就是因为人类的好几对抗疟疾的疾病都与染色体中编码血红蛋白的基因发生了变异有关。
红血球是疟原虫的寄生家园，血红蛋白是滋养疟原虫的主要营养物质。疟原虫侵入红血球后大量生长、复制，最后从红血球破裂而出。红血球的死亡导致机体血红蛋白水平降低，造成贫血。贫血患者供氧不足，即使人感到虚弱、疲倦和昏睡，在严重的情况下甚至会丧命。有几种贫血病都与疟疾有关，像血友病，色盲等遗传病一样，是孟德尔遗传学上研究得很清楚的经典范例。
1）地中海贫血症（Thalassemia）
此病因1925年发现于地中海区域而得名 ，也简称地贫。但分布在地中海、中非洲、东南亚等广大地区。发病机制是由于珠蛋白基因的突变或缺失，致使正常血红蛋白不能形成，红血球的形状也不规则，易受免疫系统的攻击而溶血。正常的红血球在人体中的寿命约为90-120天，地贫患者红血球的寿命大大缩短，1-2月不等，有的甚至不到一个月。红血球的提前死亡给患者带来一些贫血症状，但是给疟原虫带来了致命的打击。疟原虫增殖子的形成约于红血球同步，如果红血球提前死亡，没有成熟的疟原虫也必定同归于尽，以此阻断了疟原虫的生命循环。重度地贫患者虽有致死的危险，中度和轻度患者多能生存到生育年龄，把这个抗疟基因延续下去，没有这个基因的“健康人”则可能死于疟疾。
研究显示，地贫患者分两类，一类珠蛋白的α肽链基因发生缺陷称α型，另一类则是β型。地贫基因严格按照孟德尔的分离和重组定律，携带一个变异基因者通常会完全健康的状态，但携带两个突变基因者则会发生的贫血症，根据情况的不同，轻者略有症状，重者死于胎儿或婴幼期，有的需要终生输血来维持生命。目前世界上无症状基因携带者有二亿多人。地贫患者与正常人结婚，后代都是携带者。地贫患者与携带者结婚，后代中有1/2几率患地贫。携带者与携带者结婚，后代中有1/4机率为地贫患者。地贫现无药可治，目前主要是预防。专家建议婚前检查，避免携带者通婚。地贫的分布带与疟疾的分布带高度重合，证明了地贫患者抗疟基因的遗传优势。
2）镰状细胞贫血症（sickle cell disease, SCD）
正常人的珠蛋白是由两条α链和两条β链相互结合形成的四聚体，α链与β链分别由141及146个氨基酸顺序连接组成。镰状细胞贫血病人由于β链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所替代，形成异常珠蛋白（HbS）。在脱氧状态时分子间产生相互作用，聚集成溶解度很低的螺旋形多聚体，使红血球扭曲成镰状细胞。镰变的红细胞比较僵硬，变形性变差，可受血管的机制破坏以及单核巨噬系统吞噬而发生溶血，引发慢行贫血。患者血流速度变缓，易堵塞毛细血管引起局部缺氧及炎症，多发生于肌肉、四肢关节、骨骼、胸腹部，尤以关节与胸腹部为常见。SCD患者虽然承受不少痛苦，却有一个巨大的红利，这种镰刀状的红血球能抗恶性疟疾！疟原虫侵入不了镰状血红细胞，或者侵入后不能成熟即随细胞灭亡。
如今在非洲疟疾疫区仍有大量SCD基因携带者，即使四百年前来到美国的黑人的后代中，仍大约有10%的SCD携带者。印度、东地中海、加勒比和中东人群的后代也会受到影响。尽管携带HbS单一拷贝的个体并不会出现明显症状，而携带HbS两个拷贝的人群则会遭受镰状细胞贫血症。尽管很多患者活不到30岁。但是他们早已性成熟，并有机会把HbS基因留给了后代，这也许与非洲人的早婚习俗有关，而那些不具有这个基因的同辈们则大多在童年就死于疟疾了。
3）遗传性干瘪细胞增多症（hereditary xerocytosis，HX）
这是一种非常罕见，显性遗传性溶血病，其特点为红细胞呈脱水状态和渗透脆性降低，临床可有中重度贫血，外周血中的红血球不是镰刀形，而是口形和靶形。细胞内离子和水分丢失逐渐加重，细胞体积减少，血红蛋白浓缩，称干瘪细胞。同时细胞黏度增加，变形性降低，使细胞易被吞噬细胞破坏发生溶血和贫血。近年来，美国科学家以老鼠为模型，在研究一个叫作Piezo1的压力传感蛋白时发现，如果该基因发生突变，老鼠就会患上HX，而老鼠的红血球就会抵抗疟原虫的侵染。非常有意思的是，HX虽然罕见，但在非洲的疟疾流行区，患此病者竟高达1/3！可见这个突变的基因具有抗疟疾的功能。
此外，科学家们还发现，几乎所有的非洲人和近一半的亚洲人，红血球的外膜上的杜菲（Duffy）都失活了。而杜菲蛋白是简日疟原虫进入红血球的受体，这个变异也具有抗疟疾的功能。还有东南亚和南太平洋的土著的红血球表面具有水平状的条纹，这种无症状的情况通常被称为东南亚卵形红细胞症（Southeast Asian ovalocytosis），显然由红细胞中确定细胞结构蛋白发生突变所诱发，这就会使得红细胞支架的其余结构比正常细胞更加坚硬，有助于有效抵御疟原虫的入侵。缺失杜菲蛋白和卵形红细胞虽属异常，但不大影响个体健康。这种基因突变不发生于控制珠蛋白的基因，而是其它的基因突变，能抗疟疾发生，也应属抗疟基因。
人类在不断进化以求生存，疟原虫也没闲着，它也在不断进化以求生存。面对人类使用的奎宁，青蒿素等抗疟药物，疟原虫都进化出相应的抗药基因。原来进入红血球之后，疟原虫会分泌一种富含组氨酸的蛋白HRP2 (Plasmodium falciparum Histidine-rich protein 2)，这是是恶性疟原虫所特有的一种水溶性生物标志物，也是人们进行疟疾的检测的依据。现在很多疟原虫发生了基因突变，不再分泌HRP2，因而有效地逃避了人类的监测。你说说，这疟原虫是不是聪明绝顶哈！