特洛伊城的战斗
“还有三天，就是周末了！” 你一面这样想，一面走进公司的休息室，见到一位同事正在煮咖啡。你刚从她身边经过，她突然剧烈地咳嗽起来。尽管她马上用臂弯捂住脸，但还是晚了一步。她口中喷出一团细云，里面是数百个微小水滴。 在细胞的尺度上，这些液滴不像子弹，而像洲际弹道导弹，快到几秒钟内飞越整个大陆。 它们装的不是核弹头，但同样危险——那是几百万个甲型流感病毒。
图 8.1 咳嗽
大一点的液滴弹头飞不远，很快落向地面，但轻而小的弹头却被气流带着扩散开来。你对这些毫无察觉，直接穿过水滴云，还吸了口气。这下可好，几十个病毒导弹被吸入你的呼吸道，猛烈地溅落到你的粘膜上，放出了病毒。你专心煮咖啡，完全不知道刚刚发生的一系列严重事件。当你喝完第一杯咖啡，想再要喝第二杯时，一个流感病毒已经占领了你的一个细胞。
你吸入的甲型流感病毒非常讨厌，专门盯住哺乳动物，当然也包括人类，攻击它们呼吸系统里的上皮细胞。二十 世纪中，世界上爆发了四次大规模流感，其中最厉害的一次是西班牙流感，有四千万人死亡。所幸你刚吸入的病毒没有那么的致命，不过普通流感目前也导致约五十万人死亡。
病毒登陆你的呼吸系统后，沼泽王国开始缓慢而坚定地攻击它们。病毒被漂浮着各种蛋白质分解，被抗体抓住而失去能力，或者被流动的粘液层带走。它们只有几个小时的作案时间，之后就会被完全消灭，然而，有一个病毒交了狗屎运。它成功穿过了粘液保护层，抵达了上皮细胞层。
上皮细胞【1】是你内部的“皮肤”，表面有受体。这个流感病毒的外壳上有合适的刺突蛋白，一下连接上了受体，等于是钥匙开了锁，于是它进入了细胞。细胞不知它的底细。既然受体接待它，想必是自家人，于是小地把病毒包裹起来，把它拉向细胞深处的细胞核。这下子糟了！
图 8.2 流感病毒进入细胞
前面说过，细胞核是细胞的大脑，那里存储着细胞的遗传物质——DNA。DNA里有基因，一个基因管一种蛋白质，DNA是制造细胞所有蛋白质的蓝图和流程说明书，而这些蛋白质决定了细胞的一切，包括它的发育、生长、功能、行为和繁殖。所以，控制了这些蛋白质的生产，就控制了细胞本身。平时，DAN把基因的信息交给RNA分子，由RNA充当信使，把信息传给细胞中的蛋白质生产机器。就这样，基因的指令转化成实际的蛋白质【2】。
这么完美的一个工作流程，病毒这个搅屎棍以来，就全给搞乱了。病毒试图接管这个生产流程，不同病毒有不同的方式。甲型流感病毒作案时，会将它的 RNA 分子送到细胞核中。这些RNA假传圣旨，带着的明明是病毒的遗传物质，却假装那是细胞基因信息，受了委托要传递给蛋白质工厂，以诱使细胞造出病毒蛋白来。这些病毒蛋白造出来，当然不干好事，会打断健康细胞蛋白的生产，转而生产更多病毒的蛋白质部件。
很快，细胞内的蛋白质生产线被改得面目全非，细胞内部的抗病毒防御系统也被搞垮。到这时，这个可怜的细胞就被病毒征服了。它不再为你服务，而是为一个阴险的新主人效力，成了你身体里一个危险的定时炸弹。在几个小时中，被绑架的细胞不停地生产新病毒，直到自己衰竭而亡，把新病毒放出去。这就是病毒繁殖的一个周期。据估计，一个周期内造出来的新病毒，能感染22个新细胞，再一个周期就是近五百，两天多后，你身上就有一百万个细胞沦陷了。病毒这种1变22的爆发性增长，比细菌一分为二的分裂繁殖厉害多了。
另外，细菌的行为简单粗暴，比如在脚趾战场上，它们横冲直撞，好像是一群蹒跚学步的小孩子闯进了糖果店，乱抓乱捣一气，会马上惊动免疫系统，引发炎症。病毒却是鬼鬼祟祟的。流感开始时，不像大白天的正面攻击，而像是一群突击队员趁黑摸进来，悄悄地地干掉你的防御阵地。
你可能听说过特洛伊木马的故事。几千年前，古希腊人攻打特洛伊城。开始时，双方在城门前大张旗鼓，列队厮杀，奔跑追逐。如果你把特洛伊城想象成你的身体，那么城外的战场就很像细菌入侵时的轰轰烈烈。骑马的战将举枪追杀敌兵，就像巨噬细胞伸臂抓取细菌。
流感病毒，却是躲在特洛伊木马里的敌兵。他们悄悄地混进城里，等到夜幕降临，就偷偷爬出木马，挨家挨户摸进去，杀死睡梦中的特洛伊公民，不让这些公民有时间向城市守卫发出警报。 入侵者接管的每一栋房子，都据为自己的基地，在里面制造出更多的入侵士兵。
病毒感染的战场，跟细菌感染的情况完全不同。如果肺部感染了，你这个细胞人进去瞧瞧，看不出什么异常， 似乎细胞们都健健康康的，忙着干自己的事。其实，藏在暗处敌人正在割喉、正在捣毁细胞内的防御。这些暗中破坏的病毒，比明火执仗来犯的细菌更加残酷和阴险。病毒攻破你最薄弱的防御环节，然后隐藏在平民细胞内，在那里以爆炸性的速度增殖，再出去感染无数细胞。在病毒感染的高峰期，你的体内可能有数十亿个病毒。
病原性病毒是很可怕的敌人。不过别太担心了，你的免疫系统已经学会了一套特殊的本领，来防御它们。这些特殊的本领，跟对付大多数细菌的是大不一样的。
现在，你呼吸道里已有几十个细胞被感染了，而对病毒的抗争也已经开始。回到我们的微观特洛伊城。市民们正在沉睡，敌军士兵偷偷溜进来。市民被惊醒，看见敌人要上来割喉，赶紧跑到窗户边，想大声呼救，唤来城镇的守兵。 入侵者把它们从窗户上猛拉下来，用匕首刺，想让它们永远沉默。这样的生死搏斗，在一所又一所房子里进行。 如果市民获胜。唤来了警卫，免疫系统就会觉醒；如果入侵者获胜，就赢得了时间来培养出更多的兵卒，去夺取整个城市。
最初的抗争之后，你身体抵御病毒的第一次真正战斗将要开始，那是一场化学战！
化学战争
流感病毒偷营劫寨，呼吸道上皮细胞首当其冲。当年的特洛伊市民赤手空拳跟敌人搏斗，而上皮细胞其实是民兵，它们已经做好了一些战斗准备。它们具有一些先天免疫细胞的受体，可以识别病毒等敌人最常见的形状。它们还会扫描自己的内部，寻找危险信号。一旦发现了病毒蛋白质，就知道自己已被感染。它们守望相助，便立即向周围的细胞和免疫系统发出警报，释放许多不同的紧急细胞因子，这就像市民们看到床前入侵者后，发出尖叫。
首先被叫声唤醒的，是先天性免疫系统。不过，先天免疫系统打细菌厉害，打病毒像拳头打跳蚤，使不出力。严重的病毒感染发生后，你的身体需要有后天免疫系统的帮助，才有可能清除入侵。然而，后天免疫系统是个慢郎中，需要几天才能醒来，而病毒的繁殖却快得像野火蔓延，因此，先天免疫系统和受感染的平民细胞的首要任务，是尽全力减缓病毒的感染速度，以赢得宝贵的时间，等待后天免疫大军的到来。
这不是一场肉搏战，而是一场 “化学战”，主角是一种特别的细胞因子——干扰素。前面说过，细胞因子是一种神奇的蛋白质，可以传递信息、改变细胞行为，激活和引导免疫系统。细胞因子有许多种，有不同的功能，干扰素便是其中一种。它的特别之处，是能够干扰病毒的复制。
首先，干扰素是预报病毒来临的终极信号。它就像回荡在城市街道上的警报声，呼吁市民们锁上大门，门口堵上家具，用木板封住窗户，准备敌人来袭。
其次，干扰素被细胞吸收后，会触发细胞内一系列生化反应，使细胞行为发生巨大变化。此时，你的身体还一脸懵，不了解敌情，不知道有多少病毒存在，有多少细胞被感染，已经在秘密生产新病毒。这时有一个好办法，就是让细胞暂时关闭它的蛋白质生产线。
细胞是个闲不住的主，活一分钟，就做一分钟内部装修，蛋白质工厂热火朝天，回收旧材料，制造新构件。干扰素给细胞泼冷水，要它们停下来，减缓新蛋白质的生产。这样，万一它已经被感染了，也就无法为病毒做代工厂，从而大大减缓了病毒的传播。干扰素还有其他本领，能够干扰病毒复制中的每一个步骤。
干扰素不是万灵药，通常不能根除感染。它最大的本事，是帮助提高细胞对病毒的抵抗力，以减慢病毒的繁殖。不过，很多时候这已经够了，病毒感染由此大受限制，以至最后无路可走，胎死腹中。细胞们通过怠工罢工，不执行假圣旨，拖死了入侵者。往往这时人还不知道发生了什么。
然而，你在休息室感染到的甲型流感病毒，却是个砍倒了树捉八哥的利害角色。人体免疫系统的许多招术，它能拆解。它除了用自己的遗传信息来接管细胞外，还带了一堆攻击蛋白，能够破坏受感染细胞的内部防御。这些攻击蛋白就像入侵士兵的匕首，用来扎刺市民，不让他们呼叫。流感病毒这么做，也是为自己争取更多时间。病毒和人类细胞，两个冤家对头，都在为时间而斗争，想想真的很有意思。
病毒最初的策略是低调行事，闷声大发财，但是这种方法行之不远，因为它不可能永远隐藏起来。 病毒感染越厉害，就会引发更多的平民细胞发动化学战，死亡的平民细胞也越多，也会有更多的病毒颗粒漂浮到体液中。这些都会引发炎症，并激活免疫系统。 所以，病毒再狡猾，也迟早会被发现。
其实它们很快会暴露。因为化学战的开打，引出了抗病毒剧中的下一个主角：浆细胞样树突状细胞。
浆细胞样树突细胞也属于先天免疫系统，它们随血液漂流，或在淋巴网络中扎营，专门寻找病毒感染的蛛丝马迹，包括平民细胞发出的恐慌干扰素，还有漂浮在体液中的病毒。一旦发现感染的迹象，它们就激活自己，产出大量干扰素，提醒平民细胞进入抗病毒模式，关闭蛋白质生产，同时激活免疫系统准备战斗。它们就像移动式的烟雾探测器，就算病毒抑制了受害细胞发出化学战信息，它们依然能明察秋毫，侦查出病毒感染的迹象。你的第一个细胞被感染后，仅仅几个小时，浆细胞样树突细胞就 打开了干扰素的闸门。那时候，你还完全感觉不到任何症状。
图 8.3 干扰素
尽管受到干扰素的猛烈攻击，流感病毒继续在你的呼吸系统中传播，成千上万的病毒向四处冲击，背后留下无数被感染和死去的上皮细胞。这时，病毒不再需要隐身，它们已经赢得了足够的时间，做了惊人数量的复制。 好比是特洛伊城到了白天，乌央乌央的敌兵涌到了露天街上，与城里的士兵、警卫和平民打成一团。特洛伊人的结局是悲惨的，但是你的免疫系统必须要比他们打得好，否则病毒就会迅速淹没你的身体。
这时，周末开始了。你起了床，准备玩电子游戏，还要做其他一些杂事，但是你注意到有些东西不对劲：你的喉咙痛，鼻子在流鼻涕，有点头痛和咳嗽。 平常你一起床就饿得慌，今天却根本不想碰早餐。
“ 我感冒了，“ 你很自信地下判断。“咳，生病正好赶上周末，生活真不公平，我太难了，从古到今没人像我这么难！” 你为自己哀叹，同时暗暗希望得到上苍的眷顾，却依然感觉不好。“”振作起来！” 你在心里给自己打气，“只是小病一桩，吃几片阿司匹林就会好。我照样能享受周末的闲暇，感冒挡不了我。” 当然，感冒挡不了你，不过，这不是感冒。
此时，甲型流感病毒正在你的肺里蔓延，没有得到控制，势头愈来愈大，从上呼吸道延伸到了下呼吸道。你的先天免疫系统已经全力投入战斗。巨噬细胞清理死去的上皮细胞，偶尔撞上了自由漂浮的病毒，就吞下去。它们释放出细胞因子，以呼求帮助和引起炎症。同时，中性粒细胞也加入了战斗，但是它们对付病毒并不在行，还有点精神错乱，把炎症水平抬得更高。前面说过，肺部最怕液体，发炎需谨慎。先天免疫战士一门心思要阻挡病毒，却给身体造成了不少附带的损害。
不过，先天免疫系统这时做了一个关键性的总体决策。先天免疫细胞意识到，自己正面对一次严重的病毒感染，需要得到最大规模的帮助。于是，它们释放了另一组细胞因子—— 热原。
热原也是化学战的武器，它会引起发烧。发烧是一种全身性的反应，它创造了一个环境，不利于病原体，却能促使免疫细胞更努力地战斗。它也迫使人躺下休息、节省能量，让身体和免疫系统有时间去治愈或抵抗感染。
热原的工作方式很酷。你可能听说过 “血脑屏障”，那是人体一种巧妙的装置，不让大多数细胞、病原体和其他东西通过血液进入大脑，以保护脆弱的大脑组织，不受损伤和干扰。不过热原鬼机灵，知道在大脑的某些区域，它们可以穿过这个屏障。它们进入大脑后，直接跟大脑互动，触发一系列复杂的事件，最终拨动了你身体内部的恒温器，提高了体温。
大脑提高体温的方法主要有两种：一是通过发抖，使肌肉快速交替地收缩和放松，产生热量；二是收缩靠近身体表面的血管，减少通过皮肤散去的热量。你在发烧时会感到冷，就是这个原因。你的皮肤变冷了，而你身体的内核部分却变热了。
发烧是身体的一项额外的大开支。把全身加热需要花很大的能量，体温每升高 1ﾟC，新陈代谢率会增加约 10%，你得燃烧更多的卡路里来维持生命。如果你想减肥，那倒不错，可如果你身处野外，那就不是个好主意了。身体做这笔大投资，一定是想得到回报的。当然，它会如愿以偿。
在人的正常体温下，病原体都能很好地运作。人一旦发烧，它们的生活就艰难了。试想两种情况：你在春天的早晨跑步，四周空气清新；或者，你在炎热的夏日中午跑步，四周没有一丝遮荫。两种情况，哪个更累？身上太热，做什么都更加消耗体力和精力。所以，发烧会直接减缓病毒和细菌的繁殖，使它们更容易被免疫防御攻击。
反过来，在发烧时，先天和后天免疫系统却能更好地工作：吞噬细胞吞食得更快，杀伤细胞杀伤力更强，中性粒细胞更快地聚集，树突状细胞更好地收集和展示情报，T细胞在血液和淋巴管里也走得更通畅。总之，身体一发烧，免疫系统更活跃了。
你不禁要问：同样都是蛋白质机器人，为什么病原体和免疫细胞对温度升高的反应会如此不同呢？
一般来说，蛋白质之间的许多化学反应，有一个最佳的温度范围。发烧时体内升高，病原体被迫在这个最佳区域之外运行，效率就受影响。而人的细胞不同，它们比细菌更大更复杂。如果细胞像人大小，细菌就像兔子，病毒则小如沙粒。细胞有更复杂的机制，来保护自己免受高体温的影响，比如会产生热休克蛋白，用来抵御高温。此外，细胞有更多的冗余配件。如果某个机制受损，马上有替代机制接过手。在较高的温度下，许多蛋白质之间的反应会加快。因为细胞能在发烧时保持正常运作，就能够利用这些加快了的反应来提高效率。当然，烧发得太高太久，细胞也要崩溃的。
回到战场，化学战正在激烈进行。但是，单靠先天性免疫系统，很难应付病毒感染，特别是对付流感病毒这个劲敌。眼下所有的努力，只是延迟感染，而不是阻止它。病毒仍在传播，越来越多的平民细胞被感染……
灵魂窗口
在“嗅觉大王”一节中，我们知道细胞靠嗅觉了解周围的环境，同事依靠受体来识别入侵者【3】。这固然很棒，不过有一个盲点：如果一个细胞内部被感染或败坏了，如何能看出来呢？
除了病毒会从内部搞垮细胞，某些细菌比如结核杆菌，也会侵入细胞，躲避免疫系统，并从里到外吃掉受害者。 还有癌细胞，外表看起来没毛病，内部却像歪瓜裂枣。对这些被感染或败坏的细胞，免疫系统需要及时识别，杀死它们，不让病原体传播，或者长成肿瘤，造成大规模的损害。那些单细胞的原生动物，比如让人昏睡不醒的锥虫，还有致疟疾的疟原虫，也都要防范。
为了检测出这些坏细胞，免疫系统开发出一种巧妙的方法，可以让免疫细胞看到其他细胞的内部。这可绝了！如何做到的呢？
回想一下细胞的脾性：细胞是复杂而繁忙的蛋白质机器，一刻不停地分解和重建自身内部的各种结构。细胞里有几百万个蛋白质，各有不同的功能和工作，好像是在一场美丽的生命音乐会中同台演出。音乐会的指挥是细胞核中的 DNA，而指挥者的手臂是RNA 分子，传递着制造蛋白质的命令。这些蛋白质不仅仅是材料和部件，它们也在讲故事，讲述细胞里面发生的事情。看到了细胞里所有的蛋白质，就知道了这个细胞正在干什么，在建造什么东西，那些东西就像指挥家要管弦乐队演奏的音符。如果乐曲演得荒腔走板，就一定是哪里出了问题。要是一个细胞在制造病毒蛋白，那它就是被病毒感染了。如果细胞产生出怪怪的蛋白质，它可能是癌变了。
不过，细胞的外面包着不透明的膜，如何来检查里面的蛋白质呢？大自然教会了细胞一种独特的方法：用一种特殊的分子，把蛋白质在内部讲述的故事带到细胞外面来，就像在细胞膜上开了一个展示窗口。
这种分子叫作MHC 1 类分子。这名字你是否觉得眼熟？对了，它跟我们之前说过的热狗面包——MHC 2 类分子【4】关系密切。这两种 MHC 分子都很重要，名字相似, 工作也都是展示抗原，但是它们俩却又很不相同。MHC 2 分子是军队成员，只长在免疫大军的一些战士身上，包括树突状细胞、巨噬细胞和 B 细胞等。MHC I 类分子却过平民生活，你身体中每个有细胞核的细胞都有 MHC I 分子。
前面说过，细胞是个劳碌命，不断地搞内装修——分解和重建自身构件，周而复始，不停地回收和重复使用各种蛋白质。在这当中，细胞会随机地选择一些蛋白质片段，把它们送到细胞膜上，交给MHC I分子，由它们向外界展示这些蛋白质。MHC I分子就像一个精美的橱窗，展示商店内提供的一系列商品。 通过它们，就把细胞内部发生的蛋白质故事告诉了外界。
为了不让故事过时，每个细胞有数千个显示窗口，也就是有数千个 MSC 1 分子，各个窗口大概每天刷新一次，换上新一轮的蛋白质展品。这种窗口展示，是细胞生命中的例行公事，会自动在后台发生，与此同时，另一些细胞正在你的身体里穿行，随机地检查细胞上的这些窗口，确认它们内部平安无事。
图 8.4 细胞的窗口
要是病毒入侵了你的细胞，它做的第一件事，就是接管细胞的生产部门，用细胞的工具和资源来制造病毒蛋白，也就是病毒抗原。这时，被感染的细胞会拾取到一些病毒抗原，并运送到显示窗口。这样，细胞不仅表明它已被感染，而且还清楚地表明被谁感染了。病毒自以为得计，隐身在细胞里，殊不知它的鬼伎俩已经是 “司马昭之心，路人皆知” 了。
巡逻的免疫细胞想要检查一个细胞是否被感染，就靠近细胞，趴在小窗口上看一下。如果它在窗口中看到了细胞里不应该有的东西，就知道细胞已经被感染，马上杀死该细胞，细胞里的病毒也就一起呜呼哀哉了。更妙的是，在病毒感染引发的化学战中，干扰素会向附近的细胞发出命令，要它们制造更多的 MHC 1分子。于是这些细胞上就开启了更多的窗户，变得更透明，更多地讲述它们内部的蛋白质故事，也让免疫系统更容易看到。
细胞显示窗口的另一个特别之处，是能标志你的 “个性 ”。在 “天雷勾地火” 一节里，讲到人类的MHC 分子有最多样化的基因。 如果你没有同卵双胞胎，那么你的 MHC 1分子很可能是天下独一无二的。MHC 1在所有人身上的作用相同，但是所含的蛋白质在各人身上却略有不同。这对器官移植来说非常不利。想想看，别人慷慨地把一个器官捐赠给你，你的免疫细胞过来检查器官细胞上的MHC 1分子，一看不是你的，是他人的，于是马上攻击这些外来细胞，最终会杀死移植的器官。
还有，移植器官时要用到锋利的工具，难免造成小伤口，于是触发炎症，把先天免疫细胞吸引到移植器官上来。免疫细胞马上检查细胞的显示窗口，一看不是自己人，于是群起攻之。所以，你接受捐赠的器官后，就需要服用强力的药物，在余生中抑制你的免疫系统，以尽量减少它攻击移植器官的机会。当然，那么做会让你更容易受到感染。
有一种后天免疫系统的杀手细胞，完全依赖于细胞的展示窗口来行动。 它们手段残酷，是你对抗病毒的最强大武器之一。接下去，让我们去认识它们——杀手 T 细胞。
【1】：见 “趣谈人体免疫(七)” 中的图7.1。
【2】：见 “趣谈人体免疫(一)” 中 “热闹的房间” 一节中部。
【3】：见 “趣谈人体免疫(三)” 中的图3.4。
【4】：见 “趣谈人体免疫(五)” 中的图5.3。
作者投稿
参加论坛上关于本文的讨论